Lấy bối cảnh tại một trường trung học tư thục, "Chứng U Sầu" kể về câu chuyện tuyệt đẹp của một giáo viên dạy toán và một học sinh thiên tài toán học. Ji Yoon Soo là một giáo viên dạy toán trung học, bề ngoài có vẻ tốt bụng nhưng lại rất ngoan cường và bướng bỉnh khi cô quyết định làm điều gì đó. Vô cùng đam mê môn toán, cô là một giáo viên luôn khuyến khích học sinh của mình tự tìm ra câu trả lời. Thiên tài toán học Baek Seung Yoo là một chàng trai ít nói và thích chụp ảnh bằng máy ảnh DSLR. Mặc dù xếp vị trí cuối cùng ở trường trung học của mình, nhưng anh đã thực sự thống trị các cuộc thi Olympic toán khi còn nhỏ, vào Học viện Công nghệ Massachusetts năm 10 tuổi và bỏ học năm 12 tuổi.