Đây là bộ phim cùng tên với một tựa game, xoay quanh câu chuyện về anh chàng thiếu niên Nathan Drake khoảng 20 tuổi đã dấn thân vào một cuộc phiêu lưu tìm kiếm kho báu của Ferdinand Magellan. Trên cuộc hành trình tìm kiếm kho báu của mình, Drake đã gặp gỡ Sully và Chloe, cả ba cùng nhau bắt đầu cuộc hành trình sinh tử của mình. Họ phải trải qua những cạm bẫy đầy nguy hiểm và gay cấn. Liệu Drake cùng với hai người bạn đồng hành mới quen của mình có thể thành công trong việc tìm kiếm báu vật?
